疫苗研發中心

簡介 | 任務 | 中心大事記 |

簡介

國家衛生研究院疫苗研發中心成立於民國92年6月，為配合政府執行疫苗產業計畫，本研發中心努力尋求開發新型疫苗及免疫治療之藥物，以期能供應國內甚至於亞洲地區健康照護需求。我們也意識到此政策之願景，立即成立具前瞻性且透明化的工作團隊支援營造一個具生產力的和創新的研發環境。聘請學有專精及具產業經驗之莊再成博士擔任主任，領導研究團隊，從事疫苗相關研發工作，7年來，已建立堅實的研發團隊，發表多項疫苗相關研發學術著作與技術報告，刊登於國際知名期刊上，及進行前端技術專利申請。從2004-2009年疫苗研發中心已切實執行及完成主要任務：

1. 設置完善的基礎硬體設備及充實疫苗研發能量，以滿足國內防疫需求，如研發疫苗對抗H5N1流感、腸病毒71型、日本腦炎、B群腦膜炎球菌、登革熱與呼吸道融合病毒等。
2. 舉辦各項研討會及訓練課程，教育國內年輕的生物科技研究人員。
3. 培育足夠的專業能力與技術，因應政府對突發流行性傳染病的緊急疫苗需求。
4. 98年11月25日本中心所自行研發的細胞培養H5N1新型流感疫苗（ProVEU防流感）於台大醫院臨床試驗中心開始執行第一期人體臨床試驗，此為我國有使以來第一個由國人所自行研發至人體臨床試驗的人用新型流感疫苗。
5. 99年4月23日本中心cGMP設施之防流感疫苗（ProVEU；H5N1新型流感疫苗）作業區榮獲行政院衛生署GMP軟體評鑑核可，符合藥物製造工廠設廠標準第3編藥品優良製造規範。
6. 本中心所研發的「利用基因重組脂質化免疫原技術開發新型疫苗」榮獲國家生技醫療產業策進會頒發第七屆國家新創獎之殊榮。本研究為細菌脂質與免疫原結合以增強疫苗免疫活性，可協助未來在製作疫苗時，減少每單位疫苗不活化病毒的使用量，對疫苗研發提供嶄新又安全的發展方向，是對疾病預防的突破性發展。研究團隊包括國衛院疫苗中心冷治湘博士、陳信偉博士、劉士任博士及莊再成博士。

研發中心共有100多位員工，另有博士後及碩/博士研究生14位。於2006年本研發中心共有7位新任PI加入研發的行列，其為本研發中心引進不同的專業與技術，如基因工程、分子免疫學、疫苗製備以及免疫技術等，使本研發中心已經有充分的能力進行各項研究。從96年起所執行之國科會優先推動計畫(計畫期程為2007至2011年)，在H5N1流感、腸病毒71型、日本腦炎及B群腦脊髓膜炎疫苗研發方面，已有豐碩之成果。目前已整合本中心之專家，且依有限經費如期完成計畫之里程碑，完成二種疫苗之第一期臨床試驗。
民國94年9月開始興建本研發中心之生物製劑cGMP設施，已於96年7月完成建場軟硬體工程，預訂於97年12月底完成場房設施與儀器設備之cGMP確效作業，取得工廠登記及藥商許可執照且預計於98年通過有關藥政單位查廠及取得核可證照，並於98年起正式營運，開發及生產本土需求的生物製劑。目前陸續充實所需之儀器設備，並已建置完整之研發中心營運架構，包括：產品製造部、品質管理部、品保暨法規事務部、商務專案部、製程開發實驗區等部門，從事疫苗試量產、品質管理、臨床試驗及技術平台開發等工作，經過cGMP專業訓練之人員已具備細菌性病毒性疫苗、卡介苗及生物製劑之製造技術能力。

任務

本中心執行完成任務： 設置完善的基礎硬體設備及充實疫苗研發能量，以滿足國內防疫需求，如研發疫苗對抗H5N1流感、腸病毒71型、日本腦炎、B群腦膜炎球菌、登革熱與呼吸道融合病毒等。 舉辦各項研討會及訓練課程，教育國內年輕的生物科技研究人員。 培育足夠的專業能力與技術，因應政府對突發流行性傳染病的緊急疫苗需求。 98年11月25日本中心所自行研發的細胞培養H5N1新型流感疫苗（ProVEU防流感）於台大醫院臨床試驗中心開始執行第一期人體臨床試驗，此為我國有使以來第一個由國人所自行研發至人體臨床試驗的人用新型流感疫苗。 99年4月23日本中心cGMP設施之防流感疫苗（ProVEU；H5N1新型流感疫苗）作業區榮獲行政院衛生署GMP軟體評鑑核可，符合藥物製造工廠設廠標準第3編藥品優良製造規範。 本中心所研發的「利用基因重組脂質化免疫原技術開發新型疫苗」榮獲國家生技醫療產業策進會頒發第七屆國家新創獎之殊榮。本研究為細菌脂質與免疫原結合以增強疫苗免疫活性，可協助未來在製作疫苗時，減少每單位疫苗不活化病毒的使用量，對疫苗研發提供嶄新又安全的發展方向，是對疾病預防的突破性發展。研究團隊包括國衛院疫苗中心冷治湘博士、陳信偉博士、劉士任博士及莊再成博士。

未來展望

未來開發對抗疾病之疫苗必須要能引發細胞性媒介之免疫力，這些疾病例如是：愛滋病、皰疹、C型肝炎、結核病、登革熱與呼吸道融合病毒感染，及人類乳突狀病毒引發之子宮頸癌。目前對於疫苗的效力與生物學上之相關性所知非常有限，考量設計有效疫苗對抗致命的疾病，絕對急迫性需要了解免疫學上關聯性之知識。要建立疫苗效力與了解免疫反應相關性機轉，唯有由廣泛且系統性深入監測疾病自然感染與疫苗效力試驗之免疫反應。因此疫苗研發中心將建立免疫體學資訊網絡研究小組以期後續計畫之進行。

已建立四個技術平台，來完成從設計到臨床試驗的疫苗研發。第1類技術平台包括預測抗原決定點、抗原決定點媒合，抗原決定點之功能、疫苗設計、脂蛋白成份之免疫抗原及腺病毒載體，以及免疫刺激分子作為疫苗佐劑，也包含微脂體/病毒徵載體，作為疫苗傳遞與釋放控制系統。第2類技術平台著重於針對候選免疫抗原進行免疫反應分析，以及在適當之動物模式中運用免疫調控之原理，以期增加具保護性之免疫反應。第3類技術平台則為結合中心免疫監控主設備與疫苗試驗網絡。第4類技術平台將為本院疫苗研發中心與生物統計暨生物資訊組之大型合作計畫，其任務為提供本院系統生物學方面之資訊工具與電腦內部結構，以建立整合更龐大之資料庫以及對疫苗有效性評估之實驗或臨床數據進行更高層次之分析。一旦建立了免疫體學的網絡平台，將可以直接應用在開發新型的呼吸道融合病毒，奈瑟腦膜炎球菌和登革熱病毒疫苗，同時也應用免疫監測平台在流感(H5N1)、日本腦炎病毒和腸病毒71型疫苗的臨床試驗。功能性免疫體學是根據免疫系統在疾病的診斷/預後和以表位為基礎的疫苗合理設計兩方面的基本了解上，提供最大的回饋。本院疫苗研發中心正處於免疫體學領域的先驅位置，不僅可以提倡這個觀念，也可以對疫苗學的進步，做出顯著的貢獻。

本中心置入免疫體學的觀念，並著力於開發人類乳突瘤病毒(Human Papilloma Virus, HPV)的治療性子宮頸癌疫苗為模型。這個疫苗將可以滿足全世界，特別是台灣醫學上的需求。最近，市面上雖已有兩種以L1蛋白為基礎的HPV預防性疫苗防止HPV的感染。但是，在青少年對疫苗的接受度和疫苗效果的持續性上，是目前主要的問題。可以預期的是，若要確定HPV的預防性疫苗，能夠預防子宮頸表皮細胞內的癌化(Cervical Intraepithelial Neoplasm, CIN)至少得再等50年。此外，目前的HPV疫苗是針對血清型16與18，對於在亞洲盛行率高的血清型52和58，並未有交互保護的效果。何況，這些以L1蛋白質為基礎的類病毒顆粒，並無法誘發對表現HPV E6、E7致癌基因的癌細胞，產生毒殺性的T細胞免疫反應。

期望獲得穩定經費支持疫苗研發中心生物製劑廠(cGMP設施)之正常運轉，充分發揮cGMP設施已建置完成之基礎設施功能，提供開發本土疾病相關疫苗所需硬體設施與場房，包括：H5N1流感、腸病毒71型/Coxsakie A16型、B群腦脊髓膜炎、登革熱病毒疫苗等，並建立疫苗研發相關技術平台；另本中心將建置可飼養50隻靈長類動物之設施(monkey colony facility)，以進行靈長類動物之疫苗臨床前免疫研究規劃；並先瞻性建置國內clinical trial network，除協助自行研發疫苗能推至臨床試驗階段，也協助其他研發機構進行臨床試驗。基於考量原先規劃於疫苗研發中心cGMP設施之卡介苗區與生物製劑區，則視國家整體防疫需求或產業政策，採合約供應或場房租借模式提供服務。並將促進疫苗研發中心與生技公司策略聯盟，協助生技公司開發GMP疫苗產品，提供臨床試驗所需各項生物製劑。長期規劃則朝向達到「自給自足」營運目標。

疫苗中心發展大事記

策略規劃

策略規劃 | 技術平台 | 策略聯盟

策略規劃(Strategic Planning)

為了落實執行營運策略，使疫苗中心有營運收入，冀望長期運作改善減少政府資助比例，最終達成自給自足營運目標。我們將使用疫苗研發科技技術來有效鑑別目標族群之特殊基因，並建立外部策略連盟。致力於國內疫苗研發生產的資源整合及政府緊急危機防範措施的規劃，採門戶開放政策，建立建全的合作模式；建立前衛、透明的工作團隊來推動疫苗生產與研究發展的環境。為達成既定任務及長期經營，疫苗中心規劃出全方位之營運策略，分為研發策略、cGMP設施、國際策略聯盟等三部分。

(1)創新疫苗研發技術平台：

於現有基礎下，延聘生物分析化學與分子病毒學家，致力於動物模式及發酵產程開發，建立疫苗配方物理特性分析技術，並以矩陣(Matrix)計畫管理方式，整合現有及待聘研究人員(Principle Investigator，PI)，建立疫苗體學、遺傳工程、佐劑配方/傳遞、生物製程開發及生化分析等五項疫苗研發技術平台。

(2)cGMP設施及產品開發：

由於有足夠具生產生物製劑經驗之人員，建置完成基礎建設，確效作業也已於2008年完成，為確保獲得營運經費，已規劃以cGMP設施為營運單位，協助有意願將候選疫苗進展至臨床試驗第一期之研發單位，進行各階段疫苗效力及安全性的評估；針對疫苗中心自行研發，即將進入臨床試驗第一期之候選疫苗，亦將尋求創投資金、產品及市場授權的商業夥伴，疫苗中心產業鏈之角色與標的疫苗研發期程。

(3)策略聯盟及產業發展：

考量永續經營，疫苗中心將藉由風險與利潤的分享方式發展與學界及產業界之合作，以本身所擁有的軟硬體提供學術界發展製程、高階的動物實驗、臨床生產、小量生產與商業化量產。積極自學界或小型生技公司探尋具潛力之候選疫苗，經雙方簽署產品開發合約(Product Development Agreement)，由疫苗中心協助進行臨床前試驗、申請IND及製備臨床試驗用之候選疫苗，臨床試驗所需經費，則共同向經濟部申請資助。當候選疫苗獲准上市，疫苗中心可擁有生產該項產品的主導權利並協助臨床試驗與法規之相關事務。以最具效益的方式連結學術研發與產業界。協助生物製劑發展跨越門檻與產業及市場緊密結合。促進台灣生物製劑產業的蓬勃發展。

技術平台(Platform Technologies)

由於國內缺乏生物製劑cGMP設施從事關鍵性中游技術開發，使得大多數由學術機構及本地的生技廠商所發展出來的實驗疫苗無法進入第一階段的人體臨床實驗中測試其藥效。所以本中心提供了最具效率的發展平台。而要建立疫苗效力與免疫反應相關性，唯有藉由廣泛且系統性深入監測疾病自然感染與效力試驗之免疫反應。免疫系統的功能與效率，從抗原的處理(antigen processing)到專一性表位(epitope-specific)反應與疫苗效力關聯性，現在可以藉由整合性方法，詳細審視整個免疫系統而有較多的了解。疫苗中心已整合相關領域專家，建立免疫體學資訊網絡，並置入免疫體學的觀念，並著力於開發人類乳突瘤病毒(Human Papilloma Virus, HPV)的治療性子宮頸癌疫苗為模型。一旦建立了免疫體學的網絡平台，將可以直接應用在開發新型的呼吸道融合病毒疫苗，奈瑟腦膜炎球菌疫苗，和登革熱病毒疫苗，同時建置免疫監測技術平台，應用於H5N1新型流感疫苗、日本腦炎病毒疫苗和腸病毒71型疫苗的臨床試驗。疫苗研發中心正處於免疫體學領域的先驅位置，將可以提倡下面技術平台之發展，第1類技術平台包括預測抗原決定點、抗原決定點媒合，抗原決定點之功能、疫苗設疫刺激分子作為疫苗佐劑，也包含微脂體/病毒徵載體，作為疫苗傳遞與釋放控制系統。
第2類技術平台著重於針對候選免疫抗原進行免疫反應分析，以及在適當之動物模式中運用免疫調控之原理，以期增加具保護性之免疫反應。
第3類技術平台則為結合中心免疫監控主設備與疫苗試驗網絡。
第4類技術平台將為疫苗中心與國家衛生研究院生物統計暨生物資訊組之大型合作計畫，其任務為提供系統生物學方面之資訊工具與電腦內部結構，以建立整合更龐大之資料庫以及對疫苗有效性評估之實驗或臨床數據進行更高層次之分析。

疫苗研發中心已規劃生物製劑cGMP設施營運生產之技術架構，透過免疫基礎研究與技術平台之建立，從免疫機制、抗原篩選、量產、純化、佐劑與配方最佳化等方面，支援病毒性疫苗、細菌性疫苗、卡介苗及其他生物製劑之開發與製備，同時整合完善之品質管理、場房與設備維護運轉、中央供應支援、臨床試驗與法規等系統，使cGMP設施充分發揮預期功能，以進行本土性疫苗之技術開發、試量產與初期臨床試驗。

策略聯盟(Strategic Alliances)

本中心已與GSK、Sanofi Pasteur、NIID of Japan、CANVAC、VGH/NYMU、BCCDC of Canada、IVI of Korea、Indian Immunological Limited of India、IMOAE of US 及本地ADImmune等協商進行策略聯盟，以期帶來先進科技水準的疫苗研發技術，協助建立cGMP的設施以及在台灣或亞洲地區進行臨床試驗。GSK目前已經提供訓練課程，幫助國衛院的研發同仁能夠組織並導入臨床試驗經驗。
日本腦炎與腸病毒疫苗生產團隊也拜訪了日本National Institutes of Infectious Diseases (NIID)，也獲得了日本腦炎疫苗進入臨床試驗第三期的最新資訊以及腸病毒疫苗開發的最新進展。我們也和台灣奇異公司合作在2007年五月共同舉辦了一場疫苗生產技術的研討會。疫苗中心也主動的和陽明大學、VGR實驗室共同檢視疫苗臨床試驗的效果以及研究在急性、慢性病毒感染的病人中的免疫調節機制。

研究重點與成果

研提計畫
一、成立緣起與任務

1. 協助台灣政府生產緊急疫苗，因應突發流行性傳染病和生物反恐疫苗需求
2. 建立與開發新型疫苗和免疫候選株的基礎設施和設備，完成政府指派任務，進而符合亞洲醫療保健之需求。
3. 建立多項疫苗研發平台與技術，目前已建立病毒培養純化、人類化HLA基因轉殖鼠、生產脂質佐劑與高分子乳化型佐劑、相關免疫分析平台、多項病毒載體，均有助於加速疫苗之研發。
4. 教育與培訓年輕科學家對疫苗相關生物技術與知識，以強化疫苗研究與發展並符合本土安全需求。
5. 持續招募研究專家建構各種疫苗技術平台，滿足台灣防疫需求。
6. 協助國內學術單位與民間生技廠商進行諮詢服務與技術轉移，以扶植我國生技產業。
7. 與國內外單位形成策略聯盟，並組成院內外學術及醫療單位穩定合作之研究群，透過緊密合作加速研究進展，以有效發揮疫苗最大功能與效用。
8. 舉辦各項疫苗相關研討會和訓練課程，教育台灣年輕的生物科技研究人員。

1. 具有內生性佐劑的功效，此核心平台技術實際運用於腦膜炎雙球菌次單位疫苗（US 13/207,675）、登革熱次單位疫苗（US 7,981,431）和HPV子宮頸癌治療性疫苗研發（PCT/CA2010/000960），皆證實新型疫苗的研發上脂蛋白具有內生性佐劑活性的優點，榮獲2010年國家生技醫療產業策進會頒發國家新創獎。
2. 「脂質化序列及其用於在大腸桿菌製造脂質化蛋白質」專利獲「101年度國家發明創作獎銀牌」。

1.  此疫苗以HPV致癌蛋白為標的，並可誘發體內強勁免疫反應。
2. 預期此疫苗通過臨床試驗後，可以應用在子宮頸上皮內腫瘤的癌前病變患者，預防後續的子宮頸癌發生，或與傳統之放療與化療結合進行治療。
3. 榮獲「第九屆國家新創獎」，並已取得台灣、美國專利。刻正準備此技術公開程序以尋求產學合作廠商。

1. 所已與加拿大國科會討論合作案並已通過國科會國際雙邊合作案，將會利用台灣及加拿大在抗原研發、醣化生物學、新型佐劑系統、免疫學及動物模型上的優點及專長，互補研發鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、梭孢桿菌(Clostridium difficile)及肺炎鏈球菌(Streptococcus  pneumoniae)有效及安全的疫苗。

1. 本所劉士任博士、冷治湘博士、陳信偉博士及莊再成博士致力於「基因重組脂化免疫原技術平台」研究，陸續獲得 2010年生策會頒發「第七屆國家新創獎」、 2012年經濟部智慧財產局頒發「國家發明創作獎」與「第九屆國家新創獎」。
2. 本所劉士任博士、冷治湘博士、陳信偉博士及莊再成博士共同開發「脂質化腫瘤相關抗原及其免疫治療的組成物及方法」，2013年已取得台灣(證書號發明第I398262號)與美國專利 (US 8,465,756)。此專利既可增強疫苗免疫活性又可降低抗原使用量與副作用，對疫苗研發提供嶄新又安全的發展方向，為一突破性發展。
3. 發展新穎的疫苗來對抗院內感染疾病，是最經濟的策略，以減少因抗藥性引發的院內感染疾病，本所莊再成博士、冷治湘博士於2012年已與加拿大國科會進行台加雙邊科技合作案。將會利用台灣及加拿大在抗原研發、醣化生物學、新型佐劑系統、免疫學及動物模型上的優點及專長，來互補研發有效及安全的疫苗。計畫目標為發展有效及安全的疫苗，來對抗由鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、梭孢桿菌(Clostridium difficile)及肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，所引發的院內感染疾病(hospital-acquired infections)。
4.  2013年2月胡勇誌博士接受基亞疫苗科技有限公司委託，執行「拋棄式生物反應器開發新型H5N1第二基因型疫苗之量產研究」開發型產學合作研究計畫。
5. 2013年6月國光生物科技股份有限公司委託本所周彥宏博士，共同合作「EV71 腸病毒疫苗之小鼠免疫及攻毒(5746-TW98株及N-2838株)試驗」，為執行腸病毒71型轉基因鼠進行腸病毒71型疫苗攻毒試驗以證明疫苗之有效性。
6. 本所雖已具備製造H7N9的能力，但目前國內外尚無H7N9 HA標準抗原及抗血清，無法提供臨床試驗時疫苗抗原量之參考及未來封緘檢驗時SRD試驗用，本所胡勇誌助研究員將與衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)合作生產一批去活化之H7N9禽流感全病毒HA抗原，未來將提供TFDA進行H7N9流感疫苗SRD試驗用標準抗原及抗血清之後續製備及共同標定作業。2013年12月本所承接TFDA委辦計畫「去活化之H7N9禽流感全病毒HA抗原」之後續製備及共同標定作業。
7. 周彥宏博士建立可以表現人類SCARB2的基因轉殖鼠以作為腸病毒71型之動物模式，以期模擬腸病毒71型感染途徑，研究其致病機轉和評估腸病毒71型疫苗在此動物模式中之免疫保護效力。
8. 周彥宏副研究員研發黏膜性腺病毒載體疫苗對抗人呼吸道融合病毒及副流行病毒之二合一疫苗，此為創新的疫苗研發，可以解決傳統人呼吸道融合病毒疫苗引起的肺炎副作用。學術上更可提供其他傳染病疫苗的研究平台。建立我國對流行性疾病與生物恐怖攻擊的疫苗緊急需求應變能力。
9. 莊再成博士、劉家齊博士，在腸病毒71型疫苗之開發上發展無血清細胞培養去活化死毒疫苗的生產製程，以Vero細胞於生物反應器進行無血清培養，分析培養純化後病毒之免疫及生化特性，為本所二價的EV71/CA16疫苗研發之重要數據(PLoS ONE, 2012)。並已完成cGMP規範之生產製備與完成第一期人體臨床試驗。